Harry, sous le choc de la mort de son parrain Sirius, ne reste que 15 jours chez les Dursley ; en effet, Dumbledore vient le chercher pour qu'il l'aide à convaincre Horace Slughorn, un ancien professeur de potions et directeur de la maison de Serpentard, de reprendre son poste d'enseignant à Poudlard. Slughorn, qui se cache car les Mangemorts
le recherchent, est un peu vaniteux et aime s'entourer de personnes
célèbres : il ne résiste pas à la tentation d'avoir Harry comme élève et
accepte donc la proposition. Harry est ensuite emmené chez les Weasley
pour y finir ses vacances.
Rufus Scrimgeour a remplacé Cornelius Fudge
au poste de Ministre de la Magie, et veut tenter de montrer qu'il
combat efficacement le Seigneur des Ténèbres en cherchant à se procurer
le soutien officiel de Harry Potter
et en arrêtant des gens comme Stan Rocade, le contrôleur du Magicobus,
en le faisant passer pour un Mangemort. Pendant ce temps, la mère de Drago Malefoy
réussit à convaincre Rogue de faire le Serment Inviolable afin d'aider
son fils à accomplir la mission mystérieuse confiée à Drago par Voldemort.
Rogue accepte donc de faire le Serment Inviolable avec Narcissa, la
mère de Malefoy. Lors de courses au Chemin de Traverse, Harry, Ron et Hermione
surprennent Drago passant commande d'une chose inconnue et évoquant
quelque chose qu'il doit remettre en état auprès de Barjow et Beurk dans
l'allée des Embrumes, allée entièrement dédiée à la magie noire. Pour
convaincre Barjow, Drago lui montre quelque chose et le menace de lui
envoyer Fenrir Greyback pour voir s'il accomplit la tâche que Malefoy
lui a confiée. Harry suppose alors que Drago est devenu un Mangemort et
que ce qu'il a montré à Barjow est la Marque des Ténèbres. Ses amis sont
en revanche peu convaincus par cette hypothèse. À Poudlard, les élèves
découvrent que Slughorn n'a pas été embauché pour enseigner la Défense
contre les Forces du Mal, mais les cours de Potions. C'est donc Rogue
qui récupère le poste qu'il convoitait tant depuis de longues années.
Harry, qui n'avait pas prévu de continuer les cours de potions, récupère
le vieux livre du « Prince de Sang-Mêlé ». Les annotations du prince
lui permettent de devenir le premier de sa classe en potions et le
chouchou de Slughorn, au grand regret d'Hermione. D'autres annotations
suggèrent que le « Prince » a inventé des sortilèges, comme le
« Levicorpus », que Harry avait vu exercer par son père sur Rogue. Il
pense alors que le « Prince » est son père.
Harry rejoint régulièrement Dumbledore qui plonge avec lui dans la Pensine pour lui montrer certaines bribes du passé de Voldemort. Dumbledore révèle à Harry l'existence d'une terrible forme de magie : les Horcruxes, objets ou créatures dans lesquelles Voldemort a enfermé une partie de son âme; s'il est tué, il peut continuer à vivre grâce à un de ses Horcruxes. Dumbledore en a découvert au moins deux, qui sont déjà détruits : le journal intime de Tom Jedusor au cœur du drame de la Chambre des Secrets, et une bague (la bague des Gaunt) que Dumbledore porte maintenant au doigt mais qui lui a infligé une grave blessure dont il ne se remet pas.
Harry découvre ses sentiments pour Ginny (l'Amortentia prend l'odeur de son parfum quand il la respire), laquelle a pourtant déjà un petit ami, Dean Thomas. Ginny se révèle être une excellente poursuiveuse et Harry, capitaine de l'équipe de Quidditch de Gryffondor, la recrute. Ron, piqué au vif par une réflexion de sa sœur sur son inexpérience amoureuse, sort avec Lavande Brown, relation qu'il va regretter par la suite car Lavande le suit partout. Il se fâche aussi pendant un temps avec Hermione, blessée de la relation de Ron avec Lavande.
Harry constate que Malefoy semble malade : il suppose avec justesse que sa faiblesse a un rapport avec la mission que lui a confié Voldemort. Harry tente de découvrir ce que mijote Malefoy mais n'y parvient pas. Plus étrange, lorsqu'il utilise la Carte du Maraudeur, il constate à plusieurs reprises l'inexplicable absence de Drago du château. Grâce à Dobby et Kreattur, il apprend finalement que Drago va régulièrement dans la Salle sur Demande, mais lui ne parvient pas à y entrer pour découvrir ce qu'il s'y passe.
Lorsque Ginny rompt avec Dean, Harry hésite toujours entre elle ou Ron, car celui-ci ne supporte pas de la voir embrasser quelqu'un. Il trouve Malefoy en train de pleurer dans les toilettes et lui jette le sortilège du Prince de Sang-Mêlé, Sectumsempra. Arrive Severus Rogue, qui, en voyant Malefoy couvert de sang, comprend que Harry a utilisé son propre maléfice. Harry va cacher le livre du Prince dans la Salle sur Demande, mais Rogue lui donne une douzaine de retenues, ce qui va lui faire manquer le match de Quidditch. Ginny est donc désignée comme attrapeur et Dean la remplacera au poste de poursuiveur. À la fin du match, les Gryffondor fêtent la victoire de la Coupe et Ginny se jette dans les bras de Harry. Celui-ci, sans réfléchir, l'embrasse devant tout le monde.
Alors que Harry sort enfin avec Ginny, Dumbledore le sollicite pour partir à la recherche du troisième Horcruxe, le médaillon de Serpentard, dans la grotte où Tom Jedusor avait un jour emmené deux de ses camarades de son orphelinat. Sur place, Dumbledore et Harry découvrent le médaillon au fond d'un bassin contenant une potion. Afin de le récupérer, Dumbledore oblige Harry à lui faire boire la potion qui l'affaiblit considérablement. De plus, ils doivent repartir pour affronter une meute d'Inferi. À leur retour à Poudlard, ils découvrent au-dessus de l'école la Marque des Ténèbres. Pour rentrer à Poudlard le plus vite possible, ils empruntent des balais à Mrs Rosmerta qui est soumise au sortilège de l'Imperium. Arrivés à Poudlard, ils découvrent que l'école a été prise d'assaut par des Mangemorts. Drago Malefoy, dont la mission était de faire entrer les Mangemorts dans Poudlard (il avait découvert une faille dans la protection du château, utilisait la Salle sur Demande à cet effet et empruntait l'armoire à disparaître de chez Barjow et Beurk) et de se débarrasser du directeur de l'école, tente de tuer Dumbledore, mais n'en a pas le courage et ne fait que le désarmer. Finalement, c'est Severus Rogue qui tue le directeur sous les yeux impuissants d'Harry, caché sous sa cape d'invisibilité et immobilisé par un sortilège que lui a jeté Dumbledore pour le protéger. C'est en s'enfuyant avec Drago Malefoy que Rogue révèle à Harry qu'il est le Prince de Sang-Mêlé.
Harry découvre que le médaillon rapporté par Dumbledore n'est qu'une réplique, déposée par le mystérieux R. A. B.. Après l'enterrement de Dumbledore, Harry prend la décision de ne pas revenir à Poudlard l'année suivante, et de partir à la recherche des autres Horcruxes. Il rompt avec Ginny, ne voulant pas la mettre en danger, mais est heureux de bénéficier du soutien de ses amis Hermione et Ron. Ginny lui apprend qu'elle n'a en fait jamais cessé de l'aimer et qu'elle a fait semblant de renoncer à lui sur les conseils d'Hermione pour qu'il la remarque.