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Les cobayes sont de taille relativement grande pour des rongeurs, puisqu'ils pèsent entre 0,5 et 1,7 kilogramme et mesurent de 12 à 50 centimètres de long. Ils vivent trois à quatre ans en moyenne, huit au maximum voir rarement 10 ans pour certain d'entre eux.

Le corps de l'animal adulte est massif. Les pattes sont relativement courtes. Les membres antérieurs ont quatre doigts et les postérieurs trois, ils se terminent par des griffes acérées. Il n'y a pas de queue apparente. La tête est située dans le prolongement du corps, sans cou visible. Elle est terminée par un museau arrondi avec des narines écartées formant des fentes presque horizontales. Les vibrisses, ou moustaches, sont de taille moyenne, implantées dans toutes les directions et servent au cochon d'Inde à s'orienter dans l'obscurité.

L'odorat est le sens le plus développé du cobaye. L'organe de Jacobson (ou organe voméro-nasal) permet au cochon d'Inde de reconnaître sa nourriture, son territoire et surtout ses congénères grâce à l'odeur de leur urine et celle des sécrétions corporelles. On peut ainsi faciliter la cohabitation de deux cochons d'Inde ne se connaissant pas en les plaçant dans une cage propre après les avoir tous deux bien lavés avec un shampoing identique.

Leur température corporelle se situe entre 37 et 38 °C, leur fréquence respiratoire est de 100 et leur rythme cardiaque de 250 battements par minute.

Le dimorphisme sexuel est peu apparent.

Le pelage, court, dru et brun à l'origine (agouti), a donné par sélection au sein des élevages de très nombreuses variantes de coloris, de texture et de longueur. Le cobaye mue deux fois par an (en automne, il remplace ses fins poils d'été apparus au printemps par des poils plus épais pour faire face aux rigueurs de l'hiver). Ces périodes peuvent varier si le cobaye est élevé en intérieur à température constante (ce qui contribue à "dérégler" ces mécanismes naturels).