Les cobayes sont de taille relativement grande pour des rongeurs, puisqu'ils pèsent entre 0,5 et 1,7 kilogramme et mesurent de 12 à 50 centimètres de long. Ils vivent trois à quatre ans en moyenne, huit au maximum. Les pattes sont relativement courtes. Les membres antérieurs ont 4 doigts et les postérieurs ont 3 doigts. Il n´a pas de queue . La tête est terminée par un museau arrondi avec des narines écartées formant des fentes presque horizontales. Les moustaches, sont de taille moyenne, implantées dans toutes les directions.
Les yeux, situés latéralement, sont très ronds, légèrement saillants, noirs si le sujet n'est pas albinos et sans paupières visibles.
Les oreilles sont assez courtes, larges, fines, couvertes d'un poil très court. Elles sont situées vers l'arrière de la tête, de forme ondulante, « en feuille de choux ».
La bouche est petite, arrondie et située très bas sous le museau. Comme tous les rongeurs ils ont des grandes incisives qui poussent continuellement.
Leur température corporelle se situe entre 37 et 38 °C, leur fréquence respiratoire fréquente est de 100 et leur rythme cardiaquede 250 battements par minute.
Le pelage, court, dru et brun à l'origine, a donné par sélection au sein des élevages de très nombreuses variantes de coloris, de texture et de longueur. Le cobaye mue deux fois par an (en automne, il remplace ses fins poils d'été apparus au printemps par des poils plus épais pour faire face aux rigueurs de l'hiver). Ces périodes peuvent varier si le cobaye est élevé en intérieur à température constante (ce qui contribue à "dérégler" ces mécanismes naturels).
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