Rachel Green: amie de Monica au lycée. Elle est issue d'une famille aisée, qu'elle abandonne dans le premier épisode après avoir quitté son fiancé devant l'autel. Elle aura pour colocataires successifs Monica, Phoebe, Ross et Joey. Elle entretient une relation compliquée avec Ross, qui sera brièvement son époux et dont elle aura une fille, Emma. Après avoir longtemps été serveuse au café Central Perk, elle se lance dans le monde de la mode et travaille chez Bloomingdale's, puis chez Ralph Lauren.




Monica Geller: sœur de Ross. Anciennement obèse, toujours maniaque de l'ordre et de la propreté, elle deviendra chef cuisinier dans différents restaurants, dont "l'Alessandro". Après avoir partagé son appartement avec Phoebe, elle devient la colocataire de Rachel. Elle épousera Chandler, avec qui elle adoptera des jumeaux, Jack et Erika.
Phoebe Buffay : ancienne colocataire de Monica, elle sera brièvement la colocataire de Rachel avant que son appartement ne brûle. Son passé semble agité : elle a vécu dans la rue après le suicide de sa mère et son père s'est enfui. Elle a une sœur jumelle, Ursula, avec qui elle ne s'entend pas et un demi frère, Frank junior. D'un naturel cependant joyeux et anticonformiste, elle est masseuse et chanteuse amatrice au Central Perk. Elle sera la mère porteuse des triplés de son frère et d'Alice. Elle se mariera à Mike, un pianiste, dans la dernière saison.
Joey Tribbiani: colocataire de Chandler, puis de Rachel, avec laquelle il aura une brève liaison. Issu d'une famille italo-américaine nombreuse, il exerce le métier d'acteur sans faire preuve d'un grand talent. Le sommet de sa carrière sera le rôle du Dr. Drake Ramoray dans le soap opera Les Jours de notre vie (Days of our lives). Bien qu'il ne soit pas très intelligent, il accumule les conquêtes féminines, auxquelles il ne s'attache d'ailleurs que très rarement.
Ross Geller: frère de Monica, ami de Chandler depuis le lycée. Il est paléontologue, métier qui le passionne mais qui ennuie profondément ses amis. Il sera trois fois marié et divorcé : une fois avec Carol, une lesbienne avec qui il aura un fils, Ben ; ensuite avec Emily  ; enfin avec Rachel, épousée lors d'une cuite à Las Vegas. Après leur divorce, Ross et Rachel auront ensemble une fille, Emma, avant de se remettre ensemble à la fin de la série.

Chandler Bing: colocataire de Joey dans les premières saisons, c'est un ami de longue date de Ross, dont il épousera la sœur, Monica. Même après son mariage, il est souvent l'objet de malentendus concernant ses orientations sexuelles, en raison de son attitude jugée peu virile. Il exerce un métier ennuyeux, à l'intitulé imprécis (on sait tout juste qu'il travaille dans la « reconfiguration de données » et la « facturation statistique »), avant de se réorienter dans la publicité. Son père est un travesti meneuse de revue à Las Vegas et sa mère écrit des best-sellers érotiques. Depuis le divorce de ses parents, il utilise l'humour comme arme de défense.