La série met en scène le quotidien mouvementé de quatre femmes : Susan Mayer, Lynette Scavo, Bree Van de Kamp et Gabrielle Solis. Elles vivent à Wisteria Lane, une banlieue chic de Fairview, stéréotype des quartiers résidentiels WASP de la middle class américaine. Mary Alice Young, une amie des héroïnes, se suicide au début de l'épisode pilote, et commente d'outre-tombe la multitude d'intrigues mêlant humour, drame et mystère auxquelles prennent part les quatre femmes. Au fil des saisons, d'autres femmes au foyer désespérées se joignent à elles, dont Edie Britt, une « croqueuse d'hommes » manipulatrice, Katherine Mayfair, une ménagère au passé trouble, et Renee Perry, une riche divorcée.
La pomme du générique rappelle le « péché originel »
Première saison (2004)
La série débute par le suicide d'une mère de famille, Mary Alice Young, dans le quartier bourgeois de Wisteria Lane. Aux yeux de ses amies, son suicide est un mystère inexplicable. Post-mortem, elle observe les habitants de son quartier et commente le quotidien de ses voisines et amies : Gabrielle Solis, Lynette Scavo, Bree Van De Kamp et Susan Mayer. Gabrielle trompe son mari, Carlos, avec leur jardinier, John Rowland, âgé de 17 ans. Lynette a abandonné sa brillante carrière de publicitaire pour s'occuper de ses enfants, de vraies terreurs, et ne trouve aucun épanouissement dans sa condition de femme au foyer. Bree, qui donne l'image d'une parfaite mère au foyer, doit faire face à l'usure de son couple et à la crise d'adolescence de son fils Andrew, et de sa fille, Danielle. Susan est une mère divorcée recherchant désespérément le coup de foudre. Au récit de leurs mésaventures quotidiennes se mêle une intrigue policière, amenant à comprendre pourquoi Mary Alice s'est suicidée.
Deuxième saison (2005)
La deuxième saison se concentre sur la descente aux enfers de Bree après la mort de son mari Rex ; le retour de Lynette dans la publicité ; la grossesse de Gabrielle et l'arrivée d'une nouvelle voisine : Betty Applewhite, pianiste afro-américaine et ses deux fils, Matthew et Khaleb. Tout au long de la saison, les relations entre Bree et son fils Andrew sont de plus en plus tendues ; Gabrielle, enceinte, perd son bébé lors d'une chute dans l'escalier et envisage ensuite l'adoption ; Lynette réintègre le monde de la publicité mais a du mal à gérer cette nouvelle vie ; la relation amoureuse entre Susan et Mike connaît des hauts et des bas. Mike recherche son fils naturel, Zach, en cavale depuis qu'il l'a menacé, lui et Susan, avec une arme. Karl, l'ex-mari de Susan, vit désormais avec Edie.
Troisième saison (2006)
Au début de la troisième saison, six mois se sont écoulés depuis la fin des évènements de la deuxième saison. Mike Delfino est dans le coma à la suite de l'accident de voiture causé par Orson Hodge. Orson qui se met en couple avec Bree. Pendant ce temps, Andrew est de retour après que sa mère l'a vu aux informations dans un reportage sur les SDF. La femme qui a donné un enfant illégitime au mari de Lynette, Nora, ainsi que sa fille Kayla, emménagent à Fairview. Gaby et Carlos sont en pleine crise conjugale alors que Xiao-Mei, leur femme de ménage est enceinte de huit mois et demi de leur bébé. Austin, le neveu d'Edie emménage chez sa tante et entame rapidement une relation avec Julie, la fille de Susan. Zach Young est de retour à Wisteria Lane. La saison se conclut par deux mariages, une grossesse feinte, une maladie grave et une rupture provoquant un suicide.
Quatrième saison (2007)
Dans la quatrième saison, alors qu'Edie se remet de sa tentative de suicide, Carlos décide de rester auprès d'elle à l'hôpital. Gabrielle, fraîchement mariée au nouveau maire de la ville Victor, se rend compte que son mari ne l'aime pas autant qu'elle l'imaginait, et prépare alors un plan d'évasion avec Carlos. Bree fait semblant d'être enceinte, alors que sa fille Danielle, enfermée dans un couvent, attend vraiment un bébé. Lynette est atteinte d'un cancer et ne sait pas comment l'expliquer à ses enfants. Susan, désormais mariée à Mike, voit une de ses anciennes amies, Katherine Mayfair, revenir à Wisteria Lane avec sa fille Dylan et son mari Adam. Mais dans le quartier, personne ne se doute que cette famille si charmante cache un terrible secret.
Cinquième saison (2008)
La cinquième saison commence cinq années après les évènements de la quatrième saison. Le premier épisode est introduit par un accident de voiture qui a eu lieu trois ans auparavant, le soir de l'anniversaire de mariage de Mike Delfino et Susan Mayer. Ces derniers percutent une voiture conduite par une mère de famille et sa fille, Lila et Paige Dash. Porter et Preston ont maintenant 16 ans et Lynette a fort à faire, Gaby a deux filles assez enrobées pour leur âge. Bree est devenue une véritable femme d'affaires de la cuisine et son fils Andrew est désormais son agent. Katherine quant à elle, n'aime pas la nouvelle Bree, qui se met trop en avant et oublie que Katherine est son associée. Susan a un nouveau copain, Jackson Braddock, mais elle le voit en cachette et ne veut pas le présenter à ses amies. À la surprise des habitants, Edie revient à Wisteria Lane avec son nouveau mari, Dave Williams, un homme charmant et très étrange.
Sixième saison (2009)
Dans la sixième saison, Julie Mayer revient à Wisteria Lane, rendre visite à sa mère ; Lynette fait face à une nouvelle grossesse non désirée vu qu'elle attend de nouveau des jumeaux ; la nièce de Carlos, Ana, s'amuse à dépasser les limites avec Gabrielle ; Bree essaie de relativiser sa liaison avec Karl ; la future épouse de Mike Delfino est enfin dévoilée au grand jour, il s'agit de Susan. Julie se fait étrangler par un mystérieux agresseur, qui sévira plusieurs fois au cours de la saison. À la suite du comportement insupportable de Katherine, Mike lui avoue qu'il a toujours aimé Susan même quand ils étaient ensemble. Celle-ci finit par avoir une dépression nerveuse. Une nouvelle famille, Angie, Nick et Danny Bolen, emménage dans l'ancienne maison de Mary Alice emmenant avec eux un secret.
Septième saison (2010)
La septième saison débute par le retour de Paul Young et Felicia Tilman à Wisteria Lane et l'arrivée de Renee Perry, une ancienne amie de Lynette, qui semble avoir un lien avec Tom. Après son divorce avec Orson, Bree trouve un nouvel amour dans sa vie : Keith, son entrepreneur. Susan et Mike emménagent dans un petit appartement et elle rencontre Maxine, la propriétaire. Celle-ci possède un site internet qui propose aux femmes au foyer de l'immeuble de faire un show en sous-vêtements. Pendant ce temps, Carlos apprend que Juanita n'est pas sa fille biologique. Il décide de ne pas en parler à Gabrielle, mais elle finit par le découvrir. Ils retrouvent leur vraie fille, Grace, et Gabrielle développe une affection très profonde pour elle. Paul, remarié avec Beth, fait son retour à Wisteria Lane après avoir été innocenté. Il achète plusieurs maisons dans le quartier pour assouvir sa vengeance. On apprend aussi que le beau-père de Gabrielle revient pour lui faire du mal alors que tout le monde le croyait mort ...
Huitième saison (2011)
Annoncée comme étant la dernière saison le 7 août 2011 par ABC, elle se déroule juste après les événements de la saison précédente. Tandis que Carlos sombre dans l'alcool, Bree essaye tant bien que mal de contrôler les conséquences de cette couverture et ainsi de faire en sorte que les moindres traces soient dissimulées. Mais, un mystérieux inconnu envoie des lettres de menaces et l'amitié des Housewives, instable, finit par voler en éclats.