Six mois se sont écoulés depuis la fin de la dernière saison. Mike Delfino est dans le coma à la suite de l'accident de voiture causé par Orson Hodge. Orson se met en couple avec Bree. Andrew est de retour après que sa mère l'ait vu aux informations dans un reportage sur les SDF. La femme qui a donné un enfant illégitime au mari de Lynette, Nora, ainsi que sa fille Kayla, emménagent à Fairview. Gaby et Carlos sont en pleine crise conjugale alors que Xiao-Mei est enceinte de huit mois et demi de leur bébé. Austin, le neveu d'Edie emménage chez sa tante à Wisteria Lane et entame assez vite une relation avec Julie, la fille de Susan. On assiste également au retour de Zach Young
de façon très inattendue. En effet, il est épris d’un amour secret pour
Gabrielle. À la fin de la saison, des évènements innatendus voient le
jour deux mariages, une grossesse feinte, une maladie grave et une
rupture provoquant un suicide.
La saison 4
Alors qu'Edie se remet de son prétendu suicide, Carlos décide de rester auprès d'elle à l'hôpital. Gabrielle, fraîchement mariée au nouveau maire de la ville, Victor se rend compte que son mari ne l'aime pas autant qu'elle l'imaginait, et prépare alors un plan d'évasion avec Carlos. Bree fait semblant d'être enceinte, alors que sa fille Danielle, enfermée dans un couvent, attend vraiment un bébé. Lynette est atteinte d'un cancer et ne sait comment l'expliquer à ses enfants. Susan, désormais mariée à Mike, voit une de ses anciennes amies, Katherine Mayfair, revenir à Wisteria Lane, avec sa fille Dylan et son mari Adam. Mais les personne ne se doute que cette famille si charmante cache un terrible secret.
A la fin de la saison, un saut de 5 ans dans le futur au cours du dernier épisode se produit. Gabrielle est mal habillée et très fatiguée et pour cause : elle a deux filles, Juanita et Celia. Dylan téléphone à Katherine et lui dit que son compagnon l'a demandée en mariage à Paris. La police se rend chez Lynette à propos de ses enfants, Porter et Preston pour un vol de voiture. Bree a apparemment pardonné à Orson et a commencé une carrière dans la cuisine. Susan rentre chez elle et embrasse son conjoint mais ce n'est pas Mike.
la saison 5
La saison commence par un accident de voiture datant d'il y a 3 ans. L'accident a eu lieu le soir de l'anniversaire de mariage de Mike Delfino et Susan Mayer. Ces derniers percutent une voiture conduite par une mère de famille et sa fille, Lila & Paige Dash. Porter et Preston ont aujourd'hui 16 ans et Lynette a fort à faire, Gaby a deux filles assez enrobées pour leur âge. Bree est devenue une véritable femme d'affaires de la cuisine avec son fils Andrew, comme agent. Katherine, quant à elle, n'aime pas la nouvelle Bree, elle se met trop en avant et oublie que Katherine est son associée. Susan a un nouveau copain, Jackson Braddock, mais elle le voit en cachette et ne veut pas le présenter à ses amies. À la surprise générale, Edie revient à Wisteria Lane avec son nouveau mari, Dave Williams.
L'épisode 100 (5.13) relate la vie d'Eli Scruggs, l'homme à tout faire de Wisteria Lane, où l'on découvre qu'il a énormément compté dans la vie des Housewives. Cette saison marque également le départ d'Edie. À l'épisode 5.18, Edie a un accident de voiture, en partie à cause d'Orson, mais surtout de Dave. Le personnage finit par mourir durant l'épisode 5.19, épisode d'ailleurs consacré à Edie à travers les autres Housewives. Susan révèle à Dave que ce n'était pas Mike qui était au volant le jour de l'accident, mais elle. La fin de la saison montre d'ailleurs la folle vengeance de Dave qui le pousse à anéantir les vies de Susan, Mike et MJ. A la fin de la saison, une scène, deux mois plus tard, montre Mike épousant une femme. Mais on ne sait pas de qui il s'agit.
la saison 6
Nous savons enfin qui Mike épouse, il s'agit de Susan. Lynette est confrontée à une nouvelle grossesse imprévue. Bree cherche à se libérer d'Orson et de ses comportements compulsifs inquiétants en menant une liaison avec Karl. Gaby doit s'habituer à vivre avec la nièce de Carlos, Ana, qui semble n'avoir rien de l'ange décrit par sa famille. Carlos offre une promotion à Lynette qui devait être destinée à une autre avant qu'elle ne tombe enceinte. Une nouvelle famille, les Bolen, s'installe à Wisteria Lane. À la fin de l'épisode 1, on voit Julie se faire étrangler et personne ne sait qui pourrait être son agresseur. Julie raconte aussi à Andrew qu'elle a eu une relation avec un homme marié. Et il semblerait que cet homme soit un certain "D". On apprend au final que c'est Dominic (Nick Bolen). Katherine devient soupçonneuse à l'égard des Bolen et Angie décide de convaincre Susan que c'est peut-être elle qui a attaqué Julie.