• Pour la troisième saison, les scénaristes se sont reconcentrés sur la distribution originale en remettant notamment Mike Delfino au centre des aventures de Wisteria Lane. Ce troisième volet offre un caractère plus dramatique et moins comique que les deux précédentes saisons. Marc Cherry a également entendu les "plaintes" de ses fans, lesquels espéraient moins de personnages et plus de drames pour la troisième saison, en contraste avec la seconde, apparue trop légère et rocambolesque aux yeux des téléspectateurs américains.
• Six mois se seront écoulés entre la fin de la saison 2 et la reprise de cette saison. Mike Delfino est dans le coma à la suite de l'accident de voiture causé par Orson Hodge. Orson se met en couple avec Bree, ce couple occupe une grande partie de l'intrigue de cette saison. Andrew, le fils de Bree, est de retour dans les premiers épisodes, après que sa mère l'a vu aux informations, dans un reportage sur les SDF.
• Lynette est toujours salariée, mais doit faire face au manque d'ambition de son mari, Tom, et à la double vie qu'il mène depuis quelques mois.
• Gabrielle et Carlos sont en pleine crise conjugale alors que Xiao-Mei est enceinte de huit mois et demi de leur bébé, mais qui s'avère également être la maîtresse de Carlos…
• Enfin, Austin, le neveu d'Edie emménage chez sa tante à Wisteria Lane et entame assez vite une relation avec Julie, la fille de Susan…
• Zach Young fait son retour de façon très inattendue, en effet il est épris d’un amour secret pour Gabrielle Solis. Il veut l'épouser et n'hésite pas à mettre en avant sa toute jeune fortune pour impressionner la jeune femme. Leur "relation" tournera court et Zach finira par quitter la ville, rejeté par Gabrielle.
• Tom décide de mettre sur pied un vieux rêve d'enfance : ouvrir une pizzeria. Lynette, d'abord perplexe, accepte le marché. Elle démissionne quelque temps plus tard de son entreprise de publicité pour devenir le manager du nouvel établissement de Tom. Très vite va s'installer entre eux une sorte de rivalité. Les ennuis personnels oubliés, Tom se bloque le dos, et c'est à Lynette seule de s'occuper du restaurant. Elle ne peut cependant pas y parvenir seule, elle décide donc de faire appel à un commis de cuisine. Un certain Rick, expérimenté et séduisant, va être le choix de Lynette. Avec ses délicieux plats qui transforment la réputation du restaurant, son romantisme et sa proximité avec Lynette, celle-ci va se rapprocher de lui. Cette intimité va sauter aux yeux de Kayla, fille adoptive de Lynette et Tom. Suspicieux, Tom va mettre la pression sur Rick et le contraindre à démissionner. Mais Rick refuse de se laisser faire. Cependant, il va commettre une erreur en avouant ses sentiments pour Lynette, qui, apeurée par l'éventuelle réciprocité de cet amour, décide de le licencier. Cette rupture va provoquer un froid entre Tom et Lynette, qui n'arrive pas à pardonner à son époux son déjeuner avec Rick. Après une bagarre physique à ce sujet, Lynette et Tom se rendent à l'hôpital.
• Susan fait la connaissance de Ian, un homme qu'elle a rencontré à l'hôpital, au moment où elle s'occupait de Mike. Car Ian a lui aussi sa propre épouse, Jane, plongée dans un long coma... Elle finit par mourir et Susan par tomber sous le charme du bel anglais et les deux amants décident de se fiancer. Pendant ce temps Mike, qui est sorti de son coma, a entamé une thérapie et commence à retrouver la mémoire... Il va jusqu’à se souvenir de sa demande en mariage... Il tente donc par tous les moyens de reconquérir Susan. Prise entre ses deux amours, elle finit par choisir Ian. Malheureusement, leur relation tourne court. Ian s'étant rendu compte que Susan en pinçait toujours pour le beau plombier, il décide de quitter la ville. Susan se retrouve alors seule, d'une part parce que Ian est reparti en Angleterre et d'autre part parce que Mike a quitté la ville... déçu du choix de Susan.
• Bree est soumise au retour tout à fait surprenant de l'ancienne femme d'Orson, qui sème la zizanie dans leur mariage, grâce en partie à l'aide de sa belle-mère. Les deux commères finissent par mourir, et Bree décide de faire le voyage de noces dont elle avait tant rêvé. Emportant avec elle, sa fille Danielle, enceinte du neveu d'Edie.
• Gabrielle rencontre un des candidats à l'élection municipale de Fairview, Victor. Elle tombe assez vite sous le charme de cet homme, puis se fiance avec lui, à la surprise de Carlos, qui entretient une liaison torride avec Edie Britt.
• Carlos finit par se rendre compte qu'il est toujours amoureux de son ex-femme, ce qui ne rend pas la tâche facile à Edie qui ne cesse de se bagarrer avec Gabrielle.
• Susan se rend compte, une fois Ian parti, que l'homme de sa vie était Mike. Elle apprend qu'il avait quitté Wisteria Lane pour aller faire une randonnée en montagne. Elle y part. Après moult efforts, elle retrouve Mike et ils retournent ensemble à Fairview, où le plombier demandera son amour en mariage. Susan accepte et décide de se marier le jour où elle avait prévu de le faire avec Ian. Hélas, Gabrielle et Victor, eux aussi fraichement fiancés, décident de pointer la date cruciale le jour du mariage de Susan et Mike. Une dispute, suivie d'une réconciliation s'empare des deux femmes.
• Lynette découvre qu'elle a un lymphome et reçoit la visite de sa mère, avec qui elle est en froid. Elle compte, malgré les clivages, l'aider à surmonter la maladie et la chimiothérapie que Lynette doit subir.
• Edie, amoureuse de Carlos, veut qu'il ressente la même chose pour elle. Connaissant sa terrible envie d'avoir un enfant, elle propose à Carlos d'en avoir un avec elle, même s'il ne ressent rien… Néanmoins, Edie continue à prendre la pilule.
• A la fin de la saison, Gabrielle se marie avec Victor Lang, mais découvre le jour-même de son mariage que, pour Victor, ce mariage n'est qu'une manœuvre politique destinée à lui faire gagner de la popularité, en particulier auprès de la population latino. Résignée, Gabrielle se jette dans les bras de Carlos, son ex-mari...
• Mike et Susan se marient enfin, mais de façon originalement romantique...
• Bree et Orson sont de retour de leur longue lune de miel. Bree a le ventre rond et annonce à toutes ses amies qu'elle est enceinte de plusieurs mois. Mais ce ventre galbé n'est pas un bébé, mais une simple coque de coton placée sur son ventre parfaitement plat… La manœuvre permettra de faire passer le futur bébé de Danielle pour celui de Bree et Orson.
• Enfin, Carlos découvre par hasard les pilules contraceptives dans le sac à main d'Edie, qui se trouve à ce moment-là à la cérémonie de mariage de Gabrielle et Victor. Carlos la rejoint, furieux, et la quitte, indifférent aux pleurs et à la détresse d'Edie. À son retour, elle tente de se suicider par pendaison.

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