La série commence par le suicide d'une mère de famille, Mary Alice Young, dans le quartier bourgeois de Wisteria Lane. Aux yeux de ses amies, le suicide de Mary Alice est un mystère inexplicable, dans la mesure où cette femme incarnait pour elles la joie de vivre et la bonté même. D’outre-tombe, Mary-Alice sert au téléspectateur de narratrice. Elle observe les habitants de son quartier, et commente en particulier le quotidien mouvementé des ses voisines et amies: la matérialiste Gabrielle Solis, ex-modèle, qui trompe son riche mari avec leur jardinier, âgé de 17 ans; Lynette Scavo, qui a abandonné sa carrière de publiciste pour s'occuper de ses enfants, de vraies terreurs, et ne trouve aucun épanouissement dans sa condition de femme au foyer; Bree Van De Kamp, la parfaite ménagère, qui traverse une grave crise conjugale et a fort à faire avec son fils, adolescent à problèmes; et Susan Mayer, mère gaffeuse et monoparentale recherchant désespérément le coup de foudre. Chacune de ces femmes — et dans une moindre mesure, chacun des personnages — représente une partie de la société américaine. Au récit de leurs mésaventures quotidiennes se mêle une intrigue policière, amenant le téléspectateur à comprendre pourquoi Mary Alice s'est suicidée.
Ce qui suit dévoile des moments clefs de l’intrigue.
Gabrielle tombe finalement enceinte, ce qu'elle ne voulait surtout pas, et ignore qui, de son mari Carlos ou de son amant John, est le père de son enfant. Carlos est condamné à une peine de prison pour avoir agressé deux homosexuels; le jour du procès, John lui dit être l'amant de sa femme.
Lynette est quant à elle obligée de reprendre son travail après que son époux Tom décide de devenir père au foyer.
Rex, le mari de Bree, fait une crise cardiaque, et est mis en arrêt de travail en attendant que son état de santé s'améliore. La situation de son couple se désagrège encore davantage, car Bree apprend qu'il la trompait avec une prostituée. George, leur pharmacien, tombe fou amoureux de Bree. Voulant tuer Rex afin de mieux prendre sa place, il remplace par des médicaments inappropriés les médicaments que ce dernier prend pour lutter contre ses problèmes cardiaques ; Rex finit ainsi par mourir d'une crise cardiaque.
Susan tombe amoureuse d'un séduisant plombier, Mike Delfino, installé depuis peu à Wisteria Lane. Mais cet homme, qui cache un lourd passé, est venu à Wisteria Lane pour retrouver l'assassin de son ancien amour, Deidre, et le tuer. Dans le dernier épisode, Mike découvre que 15 ans plus tôt, quand Mary Alice s’appelait Angela Forrest, elle avait acheté le seul fils de Deidre, alors héroïnomane. Elle s’était enfuie ensuite avec son mari Todd (répondant désormais au nom de Paul) et a changé de nom, pour s’installer à Wisteria Lane, afin de garder l’enfant (maintenant nommé Zach) et d'empêcher qu'il leur soit enlevé. Trois ans plus tard, quand Deirdre les a retrouvés, Mary Alice a refusé de rendre Zach; elle a même tué Deirdre pour l'empêcher de lui reprendre son fils. Paul et Mary Alice ont démembré le corps de Deirdre, l'ont mis dans le coffre à jouets de Zach et l’ont enterré à l’endroit où la famille installait une nouvelle piscine, dans leur cour arrière. Zach n'avait alors que 3 ans, et a été traumatisé par la vision du cadavre de sa mère biologique. Plus tard, l'une des voisines de Mary Alice, Martha Huber, a appris son secret grâce à sa sœur, Felicia Tilman (avec qui Mary Alice a travaillé avant de s’installer à Fairview). Martha a décidé de faire chanter Mary Alice; plutôt que de se plier au chantage, Mary Alice s'est suicidée. Au cours de la première saison, Paul découvre pourquoi sa femme s'est tuée, et assassine Martha pour se venger.
Mike comprend finalement que Zach est son fils et décide d'épargner Paul, qu'il soupçonnait jusqu'alors d'être l'assassin de Deirdre.
Ce qui suit dévoile des moments clefs de l’intrigue.
La deuxième saison se concentre plus particulièrement sur le déboires de Bree, le retour de Lynette dans la publicité, le rôle de papa de Tom Scavo, les joutes verbales de Susan et Edie, la grossesse de Gabi et les nouveaux voisins... En effet, Bree devient alcoolique et est accusée de violence sur Andrew par lui-même, elle s'inscrit aux Alcooliques Anonymes et fait la connaissance d'un homme et leur relation devient...
La première partie de la saison est surtout tournée sur George Williams, l'assassin de Rex Van de Kamp, qui fera tout pour conquérir le cœur de Bree. Après l'avoir demandé en mariage, elle finira par découvrir le pot aux roses et le laissera ingurgiter tout un tas de pillules, seul dans sa chambre d'hôtel, sans rien faire... La venue d'une nouvelle famille à Fairview est également de rigueur. Les Applewhite, bien que très peu présents, sont censés introduire une nouvelle intrigue à la série. Cette famille cache en effet un secret lourd à porter, l'un des fils de Betty Applewhite, dérangé mentalement, a en effet tué une jeune femme. La police le recherche activement d'où le déménagement soudain de la famille...
Lynette redevient « le » requin du monde du travail mais a du mal a gérer cette nouvelle vie, elle finit par découvrir que Tom mène une double vie. Il a en effet une petite fille !
Gabrielle et Carlos, forts de leur nouvelle relation, décident d'avoir un enfant. Ce ne sera pas chose facile puisque Gabrielle perd le premier enfant lors d'une chute, causée par le fils Applewhite. Elle se tourne ensuite vers l'adoption, mais là encore les choses se gâtent... le couple finit par tester l'insémination artificielle grâce à leur nouvelle femme de ménage, Xiao-Mei. Mais cette relation tourne court, Gaby découvrant que cette nouvelle femme sort en secret avec Carlos ! Ce dernier sera donc "viré" de chez lui et devra se trouver un nouvel habitat...
Mike et Susan vivent eux-aussi une belle relation, Mike, dans le dernier épisode s'apprête d'ailleurs à la demander en mariage. Mais les choses se gâtent très vite et le beau plombier finit sous les roues d'une voiture ! Un dentiste du nom d'Orson, l'ayant heurté de plein fouet !
Bree et son fils Andrew vivent une relation chaotique: sa mère n'acceptant pas son homosexualité, Andrew fera tout pour le lui faire payer. Bree en deviendra même alcoolique et devra suivre un traitement. Là encore les choses se gâteront lorsque son parrain, un ancien hyperactif sexuel se mettra à lui sauter dessus !
Edie quant à elle entame une relation avec l'ex mari de Susan, Karl Mayer. Le coureur de jupons invétéré la demande d'ailleurs en mariage mais comme à son habitude, finit par retourner vers Susan ! Ils entament alors une relation secrète qui sera découverte - évidemment - par Edie, qui folle de rage, brûlera sa maison ! Ce malheur permettra à la belle brune de se réconcilier avec Mike et d'entamer une relation avec lui... (citée précédemment)
La fin de la saison présente un côté plus sombre et révèle que Matthew Applewhite, le fils modèle de la famille est en fait le véritable assassin ! Après avoir menacé Bree avec un révolver, il finit par être tué d'une balle en plein coeur. (la police étant arrivée sur les lieux) La famille Applewhite, finit par redéménager en toute hâte...
Troisième saison :
Pour la troisième saison, les scénaristes se sont reconcentrés sur la distribution originale en remettant notamment Mike Delfino au centre des aventures de Wisteria Lane. Ce troisième volet offre un caractère plus dramatique et moins comique que les deux précédentes saisons. Marc Cherry a également entendu les "plaintes" de ses fans, lesquels espéraient moins de personnages et plus de drames pour la troisième saison, en contraste avec la seconde, apparue trop légère et rocambolesque aux yeux des télespectateurs américains.
Six mois se seront écoulés entre la fin de la saison 2 et la reprise de cette saison. Mike Delfino (Jamie Denton) est dans le coma à la suite de l'accident de voiture causé par Orson Hodge (Kyle MacLachlan). Orson se met en couple avec Bree (Marcia Cross), ce couple occupe une grande partie de l'intrigue de cette saison. Andrew (Shawn Pyfrom) est de retour dans les premiers épisodes, après que sa mère l'ait vu aux informations, dans un reportage sur les SDF. Ian (Dougray Scott) apparaît dès le début de la saison comme le remplaçant de Mike dans le coeur de Susan Mayer (Teri Hatcher). Lynette (Felicity Huffman) est toujours salariée, mais doit faire face au manque d'ambition de son mari, Tom (Doug Savant) et à la double vie qu'il mène depuis quelques mois.
Gabrielle Solis (Eva Longoria) et Carlos (Ricardo Antonio Chavira) sont en pleine crise conjugale alors que Xiao-Mei est enceinte de huit mois et demi de leur bébé, mais qui s'avère également être la maitresse de Carlos...
Enfin, Austin, le neveu d'Edie (Nicolette Sheridan) emménage chez sa tante à Wisteria Lane et entame assez vite une relation avec Julie (Andrea Bowen), la fille de Susan...
Zach Young (Cody Kasch) refait son entrée de façon très inattendue, en effet il est épris d' un amour secret pour Gabrielle Solis ! Il veut l'épouser et n'hésite à mettre en avant sa toute jeune fortune pour impressionner la jeune femme.
Leur "relation" tournera court et Zach finira par quitter la ville... rejeté par Gabrielle.
Tom décide de mettre sur pied un vieux rêve d'enfance : ouvrir une pizzeria. Lynette, d'abord perplexe, accepte le marché. Elle démissionne quelques temps plus tard de son entreprise de publicité pour devenir le manager du nouvel établissent de Tom. Très vite va s'installer entre eux une sorte de rivalité. Les ennuis personnels oubliés, Tom se casse le dos, et c'est à Lynette seule de s'occuper du restaurant. Elle ne peut cependant pas y parvenir seule, elle décide donc de faire appel à un commis de cuisine. Un certain Rick, expérimenté et séduisant, va être le choix de Lynette. Avec ses délicieux plats qui transforment la réputation du restaurant, son romantisme et sa proximité avec Lynette, celle-ci ne va plus pouvoir se passer de lui... Cette intimité va sauter aux yeux de Kayla, fille adoptive de Lynette et Tom. Suspect, Tom va mettre la pression sur Rick et le contraindre à démissionner. Mais Rick refuse de se laisser faire. Cependant, il va commettre une erreur en avouant ses sentiments pour Lynette, qui, appeurée par l'éventuelle réciprocité de cet amour, décide de le licencier. Cette rupture va provoquer un froid entre Tom et Lynette, qui n'arrive pas à pardonner à son époux son déjeuner avec Rick. Après une bagarre physique à ce sujet, Lynette et Tom se rendent à l'hôpital...
Susan fait la connaissance de Ian, un homme qu'elle a rencontré à l'hôpital, au moment où elle s'occupait de Mike. Elle finit par tomber sous le charme du bel anglais et les deux amants décident de se fiancer. Pendant ce temps Mike, qui est sorti de son coma, a entamé une thérapie et commence à retrouver la mémoire... il va jusqu'à se souvenir de sa demande en mariage... Il tente donc par tous les moyens de reconquérir Susan. Prise entre ses deux amours, elle finit par choisir Ian. Malheureusement, leur relation tourne court. Ian s'étant rendu compte que Susan en pinçait toujours pour le beau plombier, il décide de quitter la ville. Susan se retrouve alors seule, d'une part parce que Ian est reparti en Angleterre et d'autre part parce que Mike a quitté la ville... déçu du choix de Susan.
Bree est soumise au retour tout a fait surprenant de l'ancienne femme d'Orson, qui sème la zizanie dans leur mariage, grâce en partie à l'aide de sa belle-mère. Les deux compères finissent par mourir, et Bree décide de faire le voyage de noces qu'elle dont elle avait tant rêvé. Emportant avec elle, sa fille Danielle, enceinte du neveu d'Edie...
Gabrielle rencontre un des candidats à l'élection municipale de Fairview, Victor. Elle tombe assez vite sous le charme de cet homme, puis se fiance avec lui, à la surprise de Carlos, qui entretient une liaison torride avec Edie Britt.
Carlos finit par se rendre compte qu'il est toujours amoureux de son ex femme, ce qui ne rend pas la tâche facile à Edie qui ne cesse de se bagarrer avec Gabrielle.
Susan se rend compte, une fois Ian parti, que l'homme de sa vie était Mike. Elle apprend qu'il avait quitté Wisteria Lane pour aller faire une randonnée en montagne. Elle y part. Après moults efforts, elle retrouve Mike et ils retournent ensemble à Fairview, où le plombier demandera son amour en mariage. Susan accepte et décide de se marier le jour où elle avait prévu de le faire avec Ian. Hélas, Gabrielle et Victor, eux aussi fraichement fiancés, décident de pointer la date cruciale le jour du mariage de Susan et Mike. Une dispute, suivie d'une réconciliation s'empare des deux femmes.
Lynette découvre qu'elle a un lymphome et reçoit la visite de sa mère, avec qui elle est en froid. Elle compte, malgré les clivages, l'aider à surmonter la maladie et la chimiothérapie que Lynette doit subir. Edie, amoureuse de Carlos, veut qu'il ressente la même chose pour elle. Connaissant sa terrible envie d'avoir un enfant, elle propose à Carlos d'en avoir un avec elle, même s'il ne ressent rien... néanmois, Edie continue à prendre la pillule
La fin de la saison fait honneur à la série et tient en haleine le téléspectateur... Gabrielle se marie avec Victor Lang, mais découvre le jour-même de son mariage que, pour Victor, ce mariage n'est qu'une manœuvre politique destinée à lui faire gagner de la popularité, en particulier auprès de la population latino. Résignée, Gabrielle se jette dans les bras de Carlos, son ex-mari...
Lynette découvre qu'elle a un lymphome et reçoit la visite de sa mère, avec qui elle est en froid et qui compte, malgré les clivages, l'aider à surmonter la maladie et la chimiothérapie.
Mike et Susan se marient enfin, mais de façon originalement romantique...
Bree et Orson sont de retour de leur longue lune de miel. Bree a le ventre rond et annonce à toutes ses amies qu'elle est enceinte de plusieurs mois. Mais ce ventre galbé n'est pas un bébé, mais une simple coque de coton placée sur son ventre parfaitement plat...
Enfin, Carlos découvre par hasard les pilules contraceptives dans le sac à main d'Edie, qui se trouve à ce moment-là à la cérémonie de mariage de Gabrielle et Victor. Carlos la rejoint, furieux et la quitte, indifférent aux pleurs et à la détresse d'Edie. À son retour chez elle, Edie se pend...