Première saison :
La série commence par le suicide d'une mère de famille, Mary-Alice Young. Pour ses amies, le suicide de Mary-Alice est un mystère, dans la mesure où elle incarnait pour elles la joie de vivre. D'outre-tombe, Mary-Alice commente le quotidien de ses voisines et amies. Au récit de leurs mésaventures quotidiennes se mêle une intrigue policière, amenant le téléspectateur à comprendre pourquoi Mary Alice s'est suicidée.
Quelque passages de la saison 1:
Gabrielle tombe enceinte, ce qu'elle voulait surtout pas, et ignore qui est le père (son mari Carlos ou son amant John). Carlos va en prison pour s'être enrichi grâce au travail d'enfants et pour avoir agressé deux hommes, qu'il pensait être les amants de sa femme. Le jour du procès, John lui révèle que c'est lui, l'amant de Gabrielle.
Lynette fait tout pour que son mari Tom n'ait pas de promotion. Elle pense que s'il monterait dans la hiérarchie, il s'éloignerait d'elle et de leurs enfants. Mais ses manœuvres ne font qu'entraîner la démission de Tom, qui décide de devenir homme au foyer, obligeant son épouse à reprendre son travail.
Conduisant en étant soul, Andrew, le fils de Bree, choute Juanita, la belle-mère de Gabrielle, qui tombe dans le coma. Bree et son mari Rex décident de ne rien dire à la police. Mais Bree entre en conflit avec Andrew. Elle ne comprend pas qu'il n'éprouve aucun remords (pou l'accident), et découvre ensuite qu'il fume de la marijuana et est homosexuelle, ce qu'elle a du mal à admettre.
Rex fait une crise cardiaque et est mis en arrêt de travail en attendant que son état s'améliore. La situation de son couple se désagrège davantage, car Bree apprend qu'il la trompait avec une prostituée et qu'il est sado-masochiste. George, leur pharmacien, tombe amoureux de Bree. Voulant tuer Rex afin de prendre sa place, il remplace par des médicaments inappropriés ceux que Rex prend pour lutter contre ses problèmes cardiaques ; Rex finit par mourir d'une crise cardiaque.
Susan est inquiète de la relation amoureuse entre sa fille Julie et Zach Young, le fils de Mary-Alice. En effet, Zach, très perturbé par la mort de sa mère, a fait un séjour en hôpital psychiatrique et peut être violent. Susan va donc essayer de les éloigner.
En outre, Susan tombe amoureuse d'un plombier, Mike Delfino, depuis peu à Wisteria Lane. Mike est également convoité par Edie Britt, l'une des voisines de Susan ; une rivalité naît entre les deux femmes. Cette rivalité conduit la maladroite Susan à incendier accidentellement la maison d'Edie. Craignant que la police ne découvre qu'elle est la responsable de l'incendie, Susan décide de prendre les devants et de tout avouer à Edie…
Mike tombe sous le charme de Susan et devient son compagnon. Mais il cache un lourd passé et est venu à Wisteria Lane pour retrouver l'assassin de la femme qu'il aimait, Deirdre, et le tuer. Il en vient à soupçonner Paul, l'époux de Mary-Alice Young.
Dans le dernier épisode, Mike, convaincu que Paul a assassiné Deirdre, l'enlève et l'emmène dans le désert pour le tuer. C'est alors que Paul lui avoue un lourd secret: quinze ans plus tôt, lui et Mary-Alice avaient acheté à Deirdre (une droguée) son fils, prénommé Dana, qu'ils ont rebaptisé Zach. Craignant qu'on leur enlève le bébé, les époux ont changé de nom (Paul Young et Mary-Alice Young sont que des noms d'emprunt) et ils se sont installés à Wisteria Lane. Malgré cela, Deirdre a retrouvé leur trace trois ans après et a essayé de leur reprendre son fils. Mary-Alice a refusé de lui rendre Zach et est allée jusqu'à la tuer pour le garder. Paul et Mary-Alice se sont ensuite débarrassés du cadavre de Deirdre. Plus tard, l'une de leurs voisines, Martha Huber, a appris leur secret. Martha a décidé de faire chanter Mary-Alice; plutôt que de se plier au chantage, cette dernière s'est suicidée. Paul vengera par la suite la mort de Mary-Alice en tuant Martha.
Grâce au récit de Paul, Mike comprend que Zach est son fils naturel. Il décide d'épargner Paul (il sait maintenant qu'il n'est pas le meurtrier de Deirdre).
La saison s'achève: Susan est retenue en otage par Zach, qui croit que son père adoptif, Paul, a été assassiné par Mike (dont il est loin d'imaginer qu'il est son père biologique). Mike entre dans la maison de Susan et ignore que Zach l'y attend, avec une arme à la main…
Deuxième Saison :
La deuxième saison se concentre plus particulièrement sur les déboires de Bree, le retour de Lynette dans la publicité, les tensions entre Susan et sa voisine Edie, la grossesse de Gabrielle et l'arrivée des nouveaux voisins: les Applewhite.
La première partie de la saison est principalement centrée sur George Williams, l'assassin de Rex Van de Kamp, qui fera tout pour conquérir le cœur de Bree, qu'il demande en mariage. Bree découvre qu'il a tué Rex et le laisse avaler une grosse quantité de pilules avec de l'alcool, ce qui le conduit à la mort.
Les relations entre Bree et son fils Andrew sont de plus en plus tendues. Bree devient alcoolique et est accusée de violence sur ce dernier. En effet, le désir de vengeance d'Andrew, qui reproche à sa mère de ne pas l'accepter tel qu'il est, le mènera à simuler une maltraitance physique, avec la complicité de son petit ami Justin. Bree s'inscrit alors aux Alcooliques Anonymes et fait la connaissance de Peter, un homme perturbé qu'elle souhaite tout d'abord aider, mais dont elle tombe finalement amoureuse. Cette fois encore, Andrew se vengera en couchant avec lui pour briser le coeur de sa mère. Bree décide de se séparer d'Andrew en l'abandonnant au bord d'une route.
Gabrielle perd son bébé lors d'une chute dans un escalier. Elle qui ne voulait pas d'enfant, décide d'en avoir un. Gabrielle et son mari Carlos (tout juste sorti de prison) se tournent vers l'adoption, mais là les choses ne se passent pas comme prévu (la femme décide de leur reprendre son bébé). Le couple finit par demander à leur nouvelle femme de ménage, Xiao-Mei de porter leur enfant. Tout se gâte, lorsque Gaby découvre que Carlos la trompe avec cette dernière. Elle va donc le chassé de son domicile.
Lynette revient dans le monde de la pub, mais a du mal à gérer cette nouvelle vie. Elle découvre que son mari Tom mène une double vie : il a en effet une fille cachée. Mais Lynette comprend ensuite que Tom n'a aucune relation extra-conjugale; sa fille est issue d'une relation amoureuse que celui-ci a eue avant leur mariage.
La relation amoureuse entre Susan et Mike connaît des hauts et des bas. Mike recherche son fils naturel, Zach (alias Dana), depuis qu'il l'a menacé avec une arme, et espère construire une véritable relation père-fils. Mais Susan a peur de cet adolescent psychologiquement perturbé et fait le nécessaire pour qu'il ne revienne pas à Wisteria Lane tout de suite. Plus tard, Mike a appris la trahison de Susan et décide de la quitter.
Karl, l'ex-mari de Susan, vit désormais avec sa rivale, Edie Britt. Il la demande d'ailleurs en mariage mais retourne vers Susan, (il l'aime toujours). Karl et Susan se rapprochent et passent une nuit ensemble, ce qu'Edie découvre. Folle de rage, Edie met le feu à la maison de Susan. Ce malheur permet cependant à Susan de se réconcilier avec Mike et de reprendre leur relation amoureuse. Dans le dernier épisode, Mike s'apprête à demander Susan en mariage, mais il se fait chouter par une voiture. Un dentiste du nom d'Orson l'a heurté de plein fouet…
Leurs nouveaux voisins, les Applewhite cache un lourd secret : Caleb, l'un des fils de Betty Applewhite, dérangé mentalement, a tué une jeune femme. La police le recherche.
La fin de la saison, plus sombre, révèle que c'est Matthew Applewhite, le fils modèle de la famille, qui a fait le meurtre dont est accusé son frère Caleb. Après avoir menacé Bree avec un revolver, Matthew est tué d'une balle par la police. Betty et Caleb Applewhite redéménagent en toute hâte…